1972년 부산~순천 구간을 착공하여 1973년 11월 14일 2차선(176.5㎞)으로 개통되었다. 

고속도로 공사에 소요된 총건설비는 약 221억 8,300만원(내자 124억 9,000만원, 외자 2,507만 3,000달러)이며 동원된 연인원은 285만 8,000명에 달한다.

개통 뒤 기존 노선 중 마산~냉정 간(22.9㎞)과 냉정~부산 간(20.6㎞)은 교통량 증가에 따라 1978년 5월부터 1981년 9월에 4차선으로 확장했다. 

또한, 1982년 4월~1983년 12월에 동마산~내서 간(8.5㎞), 1983년 7월~1984년 12월에 내서~신산리 간(4.4㎞), 1986년 10월~1989년 11월에 마산~진주 간(45.9㎞), 1989년 10월~1992년 10월에 진주~광양 간(50.5㎞), 1991년 10월~992년 12월에 광양~순천 간(8.1㎞)을 4차선으로 확장했다. 

1996년 6월에 냉정 분기점~덕천 구간이 왕복 4차로로 확장 개통되었고, 2001년에는 창원 분기점~냉정 분기점 구간이 왕복 8차로로 확장 개통되었다. 2001년 8월에 고속국도 번호체계가 변경됨에 따라 고속국도 제6호에서 고속국도 제10호로 변경되었다. 

2008년 11월에 마산 외곽고속도로가 남해고속도로로 편입됨과 동시에 기존의 남해고속도로 산인 분기점~창원 분기점 구간이 남해고속도로제1지선으로 독립했다. 2011년에는 목포~장흥 구간이 개통되고 사천나들목~산인 분기점 구간이 확장 개통되었다.

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